Эта глава (посвящена рассмотрению основных особенностей шспользования защитных групп в синтезе. Она не претендует на исчерпывающее раскрытие этой темы, и будут приведены лишь некоторые (примеры.
10.1. Стратегия
В ходе синтеза часто необходимо провести превращение в одном месте, в то время как другой реакционноспособный участок должен остаться неизмененным. Для «выполнения этого используются два основных метода. Один из них, на который мы в основном, если не всегда, ссылались в предыдущих главах, состоит в тщательном выборе селективного реагента и (или) условий проведения реакции. Другой способ, который мы рассмотрим теперь подробно, предполагает такую временную модификацию участка, на котором реакция нежелательна, что он остается неизмененным в течение реакции на другом участке молекулы. В конце же реакции можно легко регенерировать лервоначальную группу. Группа, модифицирующая функцию, известна иод названием защитной группы.
Таким образом, черты, которые должны быть присущи идеальной защитной группе, следующие: 1) труппа вводится в мягких условиях; 2) группа стабильна в условиях проведения реакции, необходимой для проведения трансформации на других центрах; 3) труппа удаляется в мягких условиях. В некоторых случаях можно смягчить последнее условие и допустить возможность превращения защитной группы непосредственно в другую функциональную группу. Рассмотрим теперь, как можно удовлетворить эти условия на примере защиты гидроксильных групп. Коснемся также вопроса защиты амино- и карбонильных групп. Дополнительные примеры будут приведены в гл. 14.
ЗАЩИТНЫЕ ГРУППЫ , временно вводятся в орг. соед. для сохранения при хим. реакциях определенных реакц. центров. 3. г. должны отвечать след. требованиям: а) избирательно защищать (блокировать) определенные функц. группы; б) быть устойчивыми к намеченным превращ. молекулы; в) избирательно удаляться, регенерируя исходную группу в условиях, когда остальные части не изменяются. 3. г. вводят с помощью реакций замещения, присоединения, и др. Для осн. функц. групп (ОН, СО, СООН, NH 2 , NHR, SH) известно более 1200 защитные группы Очень часто защитные группы используют в пептидных синтезах; благодаря их использованию осуществлен полный синтез мн. сложных орг. молекул, например, . бычьей . Ниже приведены наиб. распространенные защитные группы Алкильные и близкие к ним по строению группы защищают ОН, СООН, SH с образованием соотв. . и сульфидов. Способы удаления таких 3. г.: метильной - действием ВВr 3 , Me 3 SiI с гидроксильной или щелочным с карбоксильной группы; аллильной - в с послед. гидролизом; b-метоксиэтоксиметильной СН 3 ОСН 2 СН 2 ОСН, -обработкой кислотами Льюиса, такими, как ZnBr 2 , TiCl 4 ; метилтиометильной CH 3 SCH 2 - действием Hg, Ag, Сu. Арилалкильные группы защищают NH 2 (NHR), ОН, СООН, SH с образованием соотв. замещенных . простых и сложных эфиров, сульфидов. Примеры таких 3. г.: бензильная - легко удаляется в условиях . п -метоксибензильная селективно снимается при 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохиноном, трифенилметильная - наряду с гидрогенолизом удаляется в кислой среде. Гетероциклич. группы используют для защиты ОН и SH с образованием смешанных ацеталей и тиоацеталей. Тетрагидропиранильная и тетрагидрофурильная 3. г. устойчивы к действию металлоорг. реагентов и легко удаляются при действии кислот; тетрагидротиопиранильная и тетрагидротиенильная устойчивее к кислотам, однако легко гидролизуются в присутствии Hg и Ag. Алкилиденовая и арилалкилиденовая группы защищают первичные амины, 1,2- и 1,3-диолы с образованием соотв. азометинов, циклич. ацеталей и кеталей. Такие защитные группы , например, метиленовая, этилиденовая, изопропилиденовая, бензилиденовая и ее аналоги, легко удаляются при кислотном гидролизе. Ацильные группы защищают ОН, NH 2 (NHR), SH с образованием сложных эфиров, карбонатов, карбаматов, тиоэфиров, уреидов. Эти группы, например, формильная, ацетильная, бензоильная, пивалоильная, 1-адамантоильная, достаточно устойчивы в кислой среде и легко снимаются действием оснований или LiAlH 4 . Адамантоильная группа, в отличие от остальных ацильных, устойчива к действию магний- и литийорг. соединений. Алкоксикарбонильные группы близки по свойствам к ацильным. N-Фенилкарбамоильная группа более устойчива к щелочному гидролизу. Силильные группы защищают ОН, SH, NH 2 (NHR), СООН, образуя силиловые эфиры и силилзамещенные амины. Триметил-, триэтил-, триизопропил-, трет -бутилметил-, трет -бутилдифенилсилильные группы (в этом ряду увеличивается устойчивость в условиях кислотного гидролиза) легко удаляются при действии фторид-аниона; последние две из перечисленных силильных групп - одни из наиб. универсальных и наиб. часто используемых защит ОН. Алкоксильные и близкие к ним по строению группы защищают карбонильную ф-цию, образуя ацетали и дитиоацетали, в т. ч. циклические. Такие защитные группы , например, диметокси-, диэтокси-, этилендиокси- и пропилендиоксигруппы, удаляют кислотным гидролизом, причем циклич. защитные группы более устойчивы, а скорость гидролиза пропилендиоксигруппы выше, чем этилендиоксигруппы. Ди(метилтио)-, ди(бензилтио)-, этилендитио- и пропилендитиогруппы гидролизуются в нейтральных условиях в присутствии Hg, Ag, Cu. Азотсодержащие группы защищают карбонильную ф-цию с образованием оксимов, гидразонов, азометинов, карбоксильную - с образованием гидразидов; указанные производные удаляются действием кислот. Лит.: Защитные группы в органической химия, пер. с англ., М., 1976; Greene T.W., Protective groups in organic synthesis, N.Y., 1981, В . Г. Яшунский.
Выберите первую букву в названии статьи.
ЗАЩИТНЫЕ ГРУППЫ , временно вводятся в молекулы орг. соед. для сохранения при хим. р-циях определенных реакц. центров. Защитные группы должны отвечать след. требованиям: а) избирательно защищать (блокировать) определенные функц. группы; б) быть устойчивыми к намеченным превращ. молекулы ; в) избирательно удаляться, регенерируя исходную группу в условиях, когда остальные части молекулы не изменяются. Защитные группы вводят с помощью р-ций замещения, присоединения, циклизации и др. Для осн. функц. групп (ОН, СО, СООН, NH 2 , NHR, SH) известно более 1200 защитных групп. Очень часто защитные группы используют в пептидных синтезах; благодаря их использованию осуществлен полный синтез мн. сложных орг. молекул , напр., инсулина , бычьей рибонуклеазы . Ниже приведены наиб. распространенные защитные группы. Алкильные и близкие к ним по строению группы защищают ОН, СООН, SH с образованием соотв. простых эфиров , сложных эфиров и сульфидов . Способы удаления таких защитных групп: метильной - действием ВВr 3 , Me 3 SiI с гидроксильной или щелочным гидролизом с карбоксильной группы ; аллильной - изомеризацией в виниловый эфир с послед. гидролизом ; b -метоксиэтоксиметильной СН 3 ОСН 2 СН 2 ОСН, -обработкой к-тами Льюиса, такими, как ZnBr 2 , TiCl 4 ; метилтиометильной CH 3 SCH 2 - действием солей Hg, Ag, Сu. Арилалкильные группы защищают NH 2 (NHR), ОН, СООН, SH с образованием соотв. замещенных аминов , простых и сложных эфиров , сульфидов . Примеры таких защитных групп: бензильная - легко удаляется в условиях гидрогенолиза , п-метоксибензильная селективно снимается при окислении 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохиноном, трифенилметильная - наряду с гидрогенолизом удаляется в кислой среде. Гетероциклич. группы используют для защиты ОН и SH с образованием смешанных ацеталей и тиоацеталей. Тетрагидропиранильная и тетрагидрофурильная защитные группы устойчивы к действию металлоорг. реагентов и легко удаляются при действии к-т; тетрагидротиопиранильная и тетрагидротиенильная устойчивее к к-там, однако легко гидролизуются в присут. солей Hg и Ag. Алкилиденовая и арилалкилиденовая группы защищают первичные амины , 1,2- и 1,3-диолы с образованием соотв. азометинов, циклич. ацеталей и кеталей . Такие защитные группы, напр., метиленовая, этилиденовая, изопропилиденовая, бензилиденовая и ее аналоги, легко удаляются при кислотном гидролизе . Ацильные группы защищают ОН, NH 2 (NHR), SH с образованием сложных эфиров , карбонатов , карбаматов , тиоэфиров , уреидов. Эти группы, напр., формильная, ацетильная , бензоильная, пивалоильная, 1-адамантоильная, достаточно устойчивы в кислой среде и легко снимаются действием оснований или LiAlH 4 . Адамантоильная группа, в отличие от остальных ацильных, устойчива к действию магний- и литийорг. соединений. Алкоксикарбонильные группы близки по св-вам к ацильным. N-Фенилкарбамоильная группа более устойчива к щелочному гидролизу . Силильные группы защищают ОН, SH, NH 2 (NHR), СООН, образуя силиловые эфиры и силилзамещенные амины . Триметил-, триэтил-, триизопропил-, трет-бутилметил-, трет-бутилдифенилсилильные группы (в этом ряду увеличивается устойчивость в условиях кислотного гидролиза) легко удаляются при действии фторид-аниона; последние две из перечисленных силильных групп - одни из наиб. универсальных и наиб. часто используемых защит ОН. Алкоксильные и близкие к ним по строению группы защищают карбонильную ф-цию, образуя ацетали и дитиоацетали, в т. ч. циклические. Такие защитные группы, напр., диметокси-, диэтокси-, этилендиокси- и пропилендиоксигруппы, удаляют кислотным гидролизом , причем циклич. защитные группы более устойчивы, а скорость гидролиза пропилендиоксигруппы выше, чем этилендиоксигруппы. Ди(метилтио)-, ди(бензилтио)-, этилендитио- и пропилендитиогруппы гидролизуются в нейтральных условиях в присут. солей Hg, Ag, Cu. Азотсодержащие группы защищают карбонильную ф-цию с образованием оксимов , гидразонов , азометинов, карбоксильную - с образованием гидразидов; указанные производные удаляются действием к-т.===
Исп. литература для статьи «ЗАЩИТНЫЕ ГРУППЫ» : Защитные группы в органической химия , пер. с англ., М., 1976; Greene T.W., Protective groups in organic synthesis, N.Y., 1981, В. Г. Яшунский.
Страница «ЗАЩИТНЫЕ ГРУППЫ» подготовлена по материалам
В многостадийном синтезе, как правило,
приходится иметь дело с полифункциональными
соединениями. При этом возникают две проблемы.
1) Не все функциональные группы совместимы в
одной молекуле. Так, например, эфир -аминокислоты неустойчив - он легко
образует гетероцикл (дикетопиперазин) наряду с
полимером:
Нельзя получить магний- или литийорганическое соединение, содержащее в молекуле карбонильную функцию, и т.д.
2) Один и тот же реагент может взаимодействовать с разными функциональными группами.
В рассмотренных ситуациях используют избирательную блокаду тех или иных функциональных групп, создавая так называемые защитные группы, маскирующие данную функцию. Так, например, реакция Кневенагеля между ванилином и малоновой кислотой осложняется другими реакциями, связанными с наличием фенольной ОН-группы. Поэтому ОН-группу ванилина блокируют, "защищают" .
Таким образом, задача использования защитных групп включает два момента: создание защитной группы и удаление, после проведения необходимых изменений в молекуле.
Одну и ту же функциональную группу можно защитить различными способами. Вот, например, некоторые способы создания и удаления защитных групп для спиртов:
Конкретную защитную группу выбирают с учетом реагентов и условий реакции так, чтобы в этих условиях защитная группа не разрушалась.
Например, группа ТНР устойчива в щелочных условиях (рН 6-12), но неустойчива к водным растворам кислот и к кислотам Льюиса. ТНР группа относительно устойчива к действию нуклеофилов и металлоорганических соединений, к гидридам, гидрированию и действию окислителей.
Одной из наиболее популярных защитных групп для спиртов является трет-бутилдиметилсилильная (TBDMS) группа. Эфиры спиртов с этой группой устойчивы к действию многих реагентов, причем защитная группа легко удаляется в условиях, не затрагивающих другие функциональные группы. TBDMS защита приблизительно в 10 4 раз более устойчива к гидролизу, чем триметилсилильная (TMS) защита.
Здесь нет нужды подробно останавливаться на использовании различных защитных групп, поскольку в настоящее время имеются исчерпывающие монографии на эту тему . Большое достоинство монографий - наличие в них корреляционных таблиц, позволяющих предсказать поведение данной защитной группы в тех или иных условиях.
Сейчас выработаны определенные стратегии, позволяющие использовать защиту различных групп в процессе данного синтеза. Эти подходы изложены в обзоре .
В настоящее время выделяют две основные стратегические линии при использовании защитных групп: а) принцип "ортогональной стабильности" и б) принцип "модулированной лабильности". Эти принципы относятся к тем случаям, когда в процессе синтеза одновременно используются несколько различных защитных групп.
Принцип ортогональной стабильности требует, чтобы каждая из используемых защитных групп удалялась в таких условиях, в которых остальные защитные группы остаются без изменений. В качестве примера можно привести сочетание тетрагидропиранильной, бензоильной и бензильной групп.
При таком подходе данную защитную группу можно удалить на любой стадии синтеза.
Принцип модулированной лабильности подразумевает, что все используемые защитные группы удаляются в сходных условиях, но с различной легкостью, например:
При этом наименее кислотно-чувствительную метоксиметильную защитную группу нельзя удалить, не затронув остальные защитные группы.
В настоящее время в арсенале химика-синтетика имеется большое число различных защитных групп. Однако, синтез надо стремиться планировать так, чтобы обойтись либо совсем без защитных групп, либо свести их применение к минимуму. Здесьуместнопривестиоченьважнуюфразуизобзора : "The best protecting group is no protecting group".("Самая лучшая защитная группа - отсутствие защитной группы")
Следует помнить, что использование защитных групп в синтезе требует дополнительных операций. Это удлиняет и удорожает синтез. Кроме того, применение защитных групп, как правило, отрицательно сказывается на выходе целевого продукта.
Выбор стратегии анализа
Как уже было сказано, в ходе анализа надо использовать как можно больше стратегических подходов. Однако, часто одна из стратегических линий оказывается основной, определяющей в анализе (и, соответственно, в синтезе). Рассмотрим в качестве примера анализ молекулы луцидулина - алкалоида, содержащегося в некоторых видах плаунов (Lycopodium ).
Наличие в молекуле луцидулина группировки
легко создаваемой реакцией Манниха, однозначно подсказывает первое расчленение, дающее значительное упрощение структуры:
По существу, задача синтеза луцидулина сводится к задаче синтеза ТМ38. В структуре молекулы этого соединения видно определенное расположение карбонильной группы в кольце А по отношению к кольцу В, которое побуждает воспользоваться трансформом Робинсона. Тогда анализ ТМ38 будет выглядеть следующим образом.
Анализ 1
Соединение (35) содержит ретрон аннелирования по Робинсону, в соответствии с которым и проводим дальнейшие расчленения:
Таким образом, рассмотренный анализ ТМ38 привел к доступным соединениям: эфиру кротоновой кислоты, ацетону и метилвинилкетону. Этот анализ позволяет спланировать построение скелета молекулы ТМ38, однако не дает возможности создать нужные стереосоотношения в молекуле. Для решения этой задачи следует руководствоваться другой стратегией, а именно базирующейся на стереохимии.
В основе структуры ТМ38 находится система цис-декалина, создавать которую можно, базируясь на таких мощных реакциях (см. табл.1), как реакция Дильса-Альдера и сигматропные перегруппировки, которые идут стереоселективно.
Рассмотрим остов молекулы ТМ(38) (36). Добавление двух кратных связей в структуру (36) формирует ретрон перегруппировки Коупа в (37), а соответствующий трансформ приводит к ретрону Дильса-Альдера в молекуле (38).
Анализ 2.
Полученное соединение (39) малопригодно в качестве диенофила в реакции Дильса-Альдера (отсутствует электроноакцепторная группа). Учитывая это, а также то, что остов (36) не содержит необходимых функциональных групп, модифицируем молекулу (37), введя в нее группы, легко превращаемые в карбонильные:
В этом случае остов (36) превращается в промежуточное (в синтезе ТМ38) соединение (40), анализ которого теперь очевиден.
Анализ 3
Конечно, в процессе синтеза вместо кетена в реакции Дильса-Альдера лучше использовать его синтетический эквивалент - a-хлоракрилонитрил. Диен (42) может быть получен изомеризацией несопряженного диена – продукта восстановления анизола по Берчу:
На данном этапе синтеза характер задачи меняется. Теперь надо спланировать синтез ТМ38 из заданного соединения (40), подход к которому продиктован предшествующей стереохимической стратегией. По существу, необходимо видоизменить и переместить в соседнее положение функциональную группу в ТМ38. Наиболее рационально такой подход осуществить на базе создания кратной связи С=С между соседними положениями молекулы. Такая практика, кроме того, позволит контролировать стереохимию реакций за счет особенностей цис-декалиновой системы.
В молекуле (43) поднятое вверх шестичленное кольцо
(А) создает стерические препятствия подходу
реагента к С=С связи сверху (это хорошо видно на
модели).
